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纳米生物共轭技术缩小大脑肿瘤----中国科学院

    发布时间:2010-12-30阅读:

    神经胶质瘤是最致命的癌症类型,并且可供选择的治疗方法非常有限。如今,美国和德国科学家研制出一种多功能的纳米生物共轭技术,从而具有了运送反义寡核苷酸(AONs)穿越血脑屏障(BBB)和血脑肿瘤屏障(BTB)的能力,并将其有效载荷瞄准了肿瘤,这是为了受体调节的细胞摄取,胞内体逃逸并释放进入细胞质。利用这一技术,研究人员在人类神经胶质瘤的异种移植小鼠模型中展示了对颅内肿瘤生长的戏剧性的抑制作用。

    纳米生物共轭技术设计中的主要局限在于生物降解性、毒性、免疫原性,以及向细胞质传递药物的能力。通过建立基于聚苹果酸(PMLA)——源自黏液菌多头绒泡菌的一种无毒、无免疫原性的聚合物——的一种普适的药物传输平台,这些挑战得到了解决。

    为了帮助药物传输穿越BTB,美国洛杉矶Cedars-Sinal医学中心的Hui Ding与同事将使抗体共价连接到聚合物的转铁蛋白受体作为目标(在异种移植试验中,这涉及到抗小鼠和抗人类转铁蛋白受体抗体的串联耦合)。这一结构被发现通过穿胞作用跨越BTB,并直接进入肿瘤细胞,在那里它经历了由受体调节的内吞作用。一种依赖于pH的胞内体逃逸单元——基于一种细菌溶原性三亮氨酸肽——被加入这一结构,以促进逃逸物进入细胞质,并防止随后在溶酶体中降解。一种跟踪染料和优化溶解度的成分也同时被加入。最终,两种不同AONs的有效载荷,即针对层粘连蛋白-411——其在肿瘤新生血管中有过度表达,并在血管生成中扮演了一个角色,但用常规方法很难抑制——的α4,β1亚基,被附着在一种二硫化物环状物上,后者是在细胞质中由谷胱甘肽分裂的。

    在体外试验进行的纳米生物共轭导致了有效的细胞摄取和胞内释放,并破坏了层粘连蛋白-411的产生。骨架和AONs的双重标记表现出了胞内体中的共定位,这减少了3个小时的潜伏期,意味着胞内体逃逸和AONs的细胞质释放。对经过治疗的小鼠的大脑切片进行的显微分析表明了这一构造在大脑肿瘤中的集聚,以及对层粘连蛋白-411表达的破坏。经过8轮的每3天一次的静脉注射,接受治疗的小鼠的肿瘤比对照组小鼠小了90%,并且它们的血管类似于健康脑组织的血管。与具有一个组成型激活胞内体逃逸单元的结构相比,pH值受限制的膜分解作用被证明增加了生物利用度以及减少了细胞毒性,导致了疗效的显著提高。研究人员在最近出版的美国《国家科学院院刊》上报告了这一成果。

    这些试验证明了PMLA为瞄准特定肿瘤,以及精确的细胞内抑制剂传递提供了一个令人兴奋的平台,并证明了层粘连蛋白-411可以作为一个神经胶质瘤治疗的靶点。研究人员指出,基于PMLA的投递系统符合安全性和有效性的标准,并且这一系统的变种或许也能够为其他神经退行性疾病,例如多发性硬化症或阿尔茨海默氏症提供有希望的治疗方法。

    

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